近日，金沙娱乐城 刘俊秋教授团队在工程化细菌用于低氧靶向前药递送和增强抗肿瘤治疗方面取得新进展。相关研究结果以“An Integrated Engineered Bacterial Nanocomposite System for Targeted Prodrug Delivery and Enhanced Antitumor Efficacy”为题发表在国际期刊Advanced Functional Materials杂志 (IF: 19)。

实体肿瘤因其快速且无序的生长，常常形成独特的乏氧微环境。这一特征不仅是肿瘤发展和转移的“温床”，也成为制约当前多种疗法成效的关键瓶颈。如何精准靶向并有效克服肿瘤乏氧，已成为癌症治疗领域一项极具挑战且富有前景的研究方向。在这一背景下，天然具备乏氧趋向性的专性或兼性厌氧菌，展现出成为理想药物递送载体的巨大潜力。它们能够主动靶向并富集于肿瘤低氧区域，为实施高效、精准的癌症治疗提供了全新思路。然而，尽管细菌载体在靶向性方面优势显著，其在负载小分子药物时却面临一大关键难题：多数细胞毒性药物缺乏选择性，会在递送过程中对载体微生物自身活性造成损伤，从而削弱其靶向与富集能力。因此，如何在保障药物高效递送的同时，维持细菌载体活力，成为工程菌药物递送体系走向实际应用必须跨越的挑战。

  针对上述科学问题，本研究成功构建了一种新型工程细菌纳米复合系统（Au-DSF@CuS-BL21），该系统采用前药分子分区负载递送与原位激活策略，旨在最大限度地降低小分子药物的毒副作用，同时增强其抗肿瘤效果。研究首先通过基因工程改造的BL21菌株作为生物合成与负载平台，高效合成硫化铜（CuS）纳米颗粒，并负载于细菌膜间质内。随后，利用多巴胺介导的表面沉积技术，将负载低毒性抗肿瘤前药双硫仑（DSF）的聚乙二醇修饰金纳米棒（AuNRs）结合于细菌表面，从而构建出可分区储存CuS与DSF的Au-DSF@CuS-BL21复合体系（图1A）。实验结果显示，Au-DSF@CuS-BL21不仅保持良好的生物活性与肿瘤乏氧靶向能力，还能在肿瘤区域高效富集。在肿瘤微酸环境中，经近红外激光（NIR，808 nm）照射，不仅可触发系统内分区负载的CuS与DSF的释放，还能够激发AuNRs产生高效的光热效应，在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，促使工程菌发生原位光热裂解，从而加速药物释放并实现活菌载体的生物安全清除。释放的CuS纳米颗粒除具备光热性能外，还能在激光作用下持续产生Cu²⁺，与DSF结合形成高抗肿瘤活性的络合物CuET，进一步诱导肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD），激活抗肿瘤免疫应答，实现光热—化学—免疫协同的多模式治疗效果（图1B）。本研究通过前药分子的分区装载递送与原位激活策略，不仅充分发挥了工程菌的肿瘤乏氧靶向优势，也为提升抗肿瘤疗效、保障生物治疗安全性开辟了具有前景的新路径。

图1. 工程化大肠杆菌药物递送系统（Au-DSF@CuS-BL21）的构建方法（A）与抗肿瘤机理（B）示意图。

在该项研究中，杭州师范大学硕士研究生李瑜琪，任李辉和李辉博士为论文共同第一作者，金沙娱乐城 的于双江教授和刘俊秋教授为论文共同通讯作者，杭州师范大学为第一完成单位。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划及杭州市创新团队等项目的联合资助。

论文链接：//doi.org/10.1002/adfm.202519382